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ラクーンシティの惨劇から７年。惨劇は再びアメリカ中西部工場都市の空港で起ころうとしていた。
バイオテロや薬害被害者救済を行うべく、ＮＧＯに所属していた「クレア・レッドフィールド」は空港利用客の中にゾンビを発見。
警備員が噛まれたことを発端に続々と一般客や空港職員が感染していき空港内は大パニックとなる。
一方、合衆国大統領は直轄のエージェント、レオンに任務を受け、事態鎮圧の特別指揮官として空港へ向かわせるが…。

ホワイトハウスの極秘ファイルへの不正アクセス事件が発生。
捜査のため召集されたレオンや、“ペナムスタンの英雄”ジェイソン達は、突如停電したホワイトハウス内で正体不明のゾンビ達と遭遇する。
一方、クレアは難民支援でペナムスタンに在留中、ある少年が描いた奇妙な絵と出会う。
そして、ウィルス感染者を描いたと思われるその絵をきっかけに、ペナムスタン内戦時に実施された、ある恐ろしい実験に辿り着く。
一連の事件の真相に近づくレオンとクレア、そして更に平和を覆す恐怖の発露が迫っていることが発覚する…。

旧ソビエトの社会体制崩壊後、独立し主権国家となった東スラブ共和国。
しかしその後、富裕層（オルガルヒ）の支援を受ける政府側と、貧困層の民衆で構成される反政府勢力側との間で紛争が繰り返されていた。
この内乱が過激化する中、各地で「戦場でモンスターを見た」という奇妙な噂が流れ始めるのだった…。
この情報を受けた米国はB.O.W.拡散を危惧し、大統領直属エージェント、レオンを現地に単独潜入させる。
だが、政府事情により米国は突如撤退を決め、レオンにも退去命令が下る。
「B.O.W.の手掛かりがここにある以上、俺は残る―。」米国政府のサポートない中、独り戦場へ駆け出すレオンだったが、リッカー（B.O.W.）が現れ、反政府勢力側に拉致されてしまう。
絶体絶命の状況の中、政府軍の攻撃が開始される―。

対バイオテロ組織「BSAA」のクリス・レッドフィールドは、国際指名手配犯であるグレン・アリアスを追っていたが目前で逃してしまう。
大統領直轄のエージェント組織「DSO」所属のレオン・Ｓ・ケネディと再会を果たしたクリスは、アリアスの真の目的が「バイオテロ」だと掴み、それを阻止すべく共にニューヨークへと向かうのであった。